Al terminar la conquista sólo existía la clase de los vencedores, o sea los hidalgos, soldados y encomenderos y la de los vencidos, o sea el pueblo indígena. Pronto, por táctica y aun por conveniencia, los españoles reconocieron a las antiguas autoridades incaicas y aimaras dándoles los mismos privilegios que tenían los españoles nobles. Así subsistieron bajo la tutela española los incas principales, los caciques regionales, los mandones etc.; todos ellos eran objeto de atenciones y se les rendía homenaje al igual que a los españoles.
En medio de las guerras civiles se llevó a cabo uno de los acontecimientos más interesantes de la historia de Charcas: el descubrimiento de los yacimientos de plata en el cerro de Potosí.
El descubridor fue el indio yanacona Diego Huallpa, natural de Yamqui, que había servido al inca Huayna Capac. En enero de 1545, estando en compañía de cuatro soldados españoles fue enviado junto a otro indio desde un cerro vecino al Sumac Orco o cerro rico, donde descubrió una veta de plata, mineral del que prácticamente estaba constituido el cerro. Según Bartolomé Arzans y Vela el cerro era una "huaca" sagrada que los indígenas conocían desde muy antiguo y que no se podía tocar. Ocultaron este hecho a los españoles, pero Huallpa los traicionó. Los indígenas reaccionaron frente a los conquistadores que se hacían dueños de las riquezas que no pudo tocar Huayna Capac y les dieron sangrienta batalla encabezados por el cacique Chaqui Catari, junto a la Cantería, pero los españoles vencieron.
Huallpa estuvo explotando la plata del cerro por su cuenta, pero dio aviso de su hallazgo a un amigo suyo de nombre Huanca; éste, a su vez, era yanacona de Diego de Villarroel, mayordomo del encomendero Lorenzo de Estupiñan. Villarroel, en ausencia de Estupiñan y avisado por Huanca, fue al cerro y registró como suya la propiedad de las minas del cerro rico.
Corrió la noticia por todo el Perú y de todas partes acudieron a explotar las fabulosas riquezas del recién descubierto cerro de Potosí. Inmediatamente se establecieron rancheríos y casas cerca del cerro.
Debemos hacer notar que Potosí no se fundó, como otras ciudades del Alto Perú, levantando un acta y con trazado regular, sino que nació por el desordenado agrupamiento de viviendas de los mineros que acudían al cerro. Desde 1546 se intensificaron las construcciones aunque en forma desordenada y sin concierto, dando lugar a calles serpenteantes y desiguales. Los principales vecinos fueron los capitanes Juan de Villarroel y Diego Centeno. Por Cédula de Carlos V en 1546 se concedió el título de fundador al primero de los nombrados y a la nueva villa se dio el escudo de armas con el cerro rico, columnas con dos cintas donde está escrito: Plus Ultra, que significa "más allá", y la corona imperial. Las primeras iglesias edificadas fueron las parroquias de Santa Bárbara y San Lorenzo que se levantaron en 1548; San Francisco recién se concluyó en 1550.
Potosí fue obra de la fiebre de riqueza de los conquistadores que construyeron sus casas apresuradamente, afanados con la explotación del cerro. La verdadera fundación y planeamiento de la ciudad recién fue hecha en 1572, en época del virrey Toledo.
En 1561, de acuerdo a una costumbre piadosa de la época, se nombra patrón de la Villa a San Agustín. Al año siguiente llega a la ciudad el nuevo escudo, otorgado por el joven monarca Felipe, el cual tenía dos leones, dos castillos y un águila entre las columnas de Hércules.