La ciudad fue fundada por el capitán español Ñuflo de Chávez el 26 de febrero de 1561, tras una expedición integrada por 158 españoles y unos 1500 nativos que marcharon desde Asunción, Paraguay. La nueva población fue bautizada con el nombre de Santa Cruz de la Sierra en honor a la ciudad natal de Ñuflo de Chávez en Extremadura, España. Esta fundación se realiza a orillas del arroyo Sutó, en la serranía de Chiquitos, como una avanzada al este de los territorios ocupados por los españoles, próximos a donde hoy se asienta San José de Chiquitos. La ciudad tuvo dos traslaciones.
Escudo.- El escudo fue otorgado por el Rey de España Felipe IV a la ciudad de San Lorenzo Real de la Frontera, llamada hoy Santa Cruz de la Sierra, con el título de "Muy Noble y Muy Leal" mediante Cédula Real expedida en Madrid el 7 de noviembre de 1636. Fue entregada a don Juan Pizarro, quien ocupaba el cargo de Procurador General de Santa Cruz ante la Corte Española. El gobernador don Cristóbal de Sandoval y Rojas, Caballero de la Orden de Santiago y deudo próximo del Duque de Lerma, recibió a principios del año 1638 en Santa Cruz de la Sierra esta cédula, acompañada del diseño de sus armas, precintado con las insignias reales; siendo alcalde de la ciudad, don Diego López de Roca. La descripción del Escudo de Armas es la siguiente: Tiene la forma clásica del escudo español, o sea rectangular, con los lados mayores de arriba abajo, los ángulos inferiores redondeados y el lado inferior terminado en punta, en su centro. Sobre la figura lleva una corona ducal, que simboliza la herencia nobiliaria española. La figura es acuartelada, está dividida en cuatro cuarteles; con una cruz potenzada de color rojo en su centro por insignia principal, que representa la Cristiandad. En el cuartel superior izquierdo, con fondo azul claro, aparecen tres palmeras de totaí, símbolo de la riqueza vegetal de nuestras praderas; y en el cuartel inferior izquierdo, con fondo verde, aparece un árbol de toborochi con el tallo perforado en forma de habitáculo, simbolizando la hospitalidad del cruceño. En el cuartel superior derecho, con fondo azul claro, aparecen dos cruces entrelazadas, que simbolizan a las dos ciudades hermanas de Santa Cruz y San Lorenzo, y en el cuartel inferior derecho, con fondo blanco, aparece un león rampante, símbolo de nobleza, bravura y majestad. Debajo de la gran cruz, entre los cuarteles inferiores, aparece una torre de castillo almenada, que simboliza grandeza y protección.
Santa Cruz no tenía un escudo, ya que el otorgado por el Rey de España Felipe IV fue para la ciudad de San Lorenzo Real de la Frontera y que cambió su nombre por el de Santa Cruz de la Sierra muchos años antes de fundarse la República de Bolivia. En esta circunstancia, durante el IV Congreso de Comités Cívicos Provinciales de la Cruceñidad, realizado en Roboré el 11 de enero de 1985, se aprobó la Resolución No. 1 que resuelve adoptar el Escudo de Armas de la ciudad de Santa Cruz de la Sierra como símbolo del departamento de Santa Cruz. Esa resolución del Congreso Cívico Provincial fue homologada por el Decreto Prefectural No. 11/85, dictado por el prefecto del departamento y jefe del gobierno departamental Lic. Freddy Landívar Araúz en fecha 23 de abril de 1985, y firmado también por el Dr. Remberto Ulloa Sandoval, Secretario General de la Prefectura del departamento.
De esta manera, el inicial escudo de la ciudad de San Lorenzo Real de la Frontera, hoy ciudad de Santa Cruz de la Sierra, pasó a ser Escudo de Armas del departamento de Santa Cruz.
