El gobierno de Gutiérrez Guerra vivió en la zozobra permanente.
Es sin ninguna duda la gran figura de la historia republicana de Bolivia. El único de los presidentes nacidos en Bolivia cuya obra trascendió las fronteras e influyó en el destino de la región del Pacífico Sur sudamericano. Fue el verdadero constructor de la nación. Nació en la ciudad de La Paz el 5 de diciembre de 1792. Fueron sus padres el español Josep de Santa Cruz y Villavicencio y Juana Basilia Calahumana, hija del cacique de Huarina y descendiente de los incas. Estudió en el colegio de San Francisco de La Paz y posteriormente ingresó a la universidad de San Antonio Abad del Cuzco, donde tuvo como compañero al que sería general peruano y uno de sus mayores rivales políticos Agustín Gamarra. Fue militar realista. Cayó prisionero en el combate de la Tablada (diciembre de 1820). Se caso con la cuzqueña Francisca Cernadas.
Decidió ponerse al servicio de las armas patriotas, ingresando al ejército de San Martín en 1821. Su más importante acción de armas fue la batalla de Pichincha (Ecuador), donde actúo como jefe de estado mayor. Bolívar lo ascendió a general y le encargó llevar un ejército al Alto Perú. En Zepita (1823) obtuvo una victoria que lo llevó al mariscalato, por eso se lo conoce como Mariscal de Zepita.
En 1824 estuvo en la batalla de Junín como Jefe de estado mayor. Fue ascendido a general de división; alcanzó el grado de Gran Mariscal del Perú, honor no alcanzado por ningún otro boliviano.
En 1825 fue prefecto de La Paz y en 1826 fue elegido Presidente del Perú. Gobernó esa nación entre 1826 y 1827. Tras dejar el cargo pasó a Chile como ministro plenipotenciario de Bolivia.
Fue elegido Presidente provisional de Bolivia en 1829 a la que gobernó por casi diez años (fue elegido Presidente Constitucional en 1831 y reelegido en 1835). Ordenó la economía, saneó el tesoro hasta lograr superávit, fortaleció el ejército, creó las universidades de La Paz y Cochabamba, hizo de puerto Lamar una zona franca, le dio a Bolivia sus primeros códigos (los primeros del continente), llevó adelante la más ambiciosa idea de la región, la integración de Perú y Bolivia en una sola unidad política. Fue el verdadero organizador de la nación.
Solicitado en 1835 por el Presidente Orbegoso del Perú para poner orden en esa nación, emprendió una campaña militar, venciendo en las batallas de Yanacocha, Uchumayo y Socabaya. En 1836 creó la Confederación Perú Boliviana de la que fue Supremo Protector. El ejército boliviano obtuvo también entonces victorias frente a las armas argentinas en Iruya y Montenegro. Después de la batalla de Yungay (1839), en la que fue vencido por los chilenos, el Mariscal Santa Cruz se retiró al Ecuador y después de una serie de vicisitudes y fallidos intentos de volver al gobierno (1841-1843), fue entregado a Chile quedando prisionero en esa nación, en Chillan. Un acuerdo posterior entre Chile, Perú y Bolivia, que consideraban al Mariscal como peligroso para esas naciones, forzó el exilio de Santa Cruz en forma definitiva en Francia. El gobierno del Presidente Belzu, reconociendo su talento y capacidad en los negocios del país, le confío la embajada de Bolivia en Francia y otras naciones europeas, que desempeño con gran solvencia en diversas misiones y arreglos ante varios gobiernos. Santa Cruz murió el 25 de septiembre de 1865. El gobierno boliviano, al celebrarse el centenario de su fallecimiento, repatrió sus restos mortales que se han depositado en un bello mausoleo en la capilla frontal de la catedral de La Paz (1965).